Vài năm sau khi Gordon Freeman và các nhà khoa học khác vô tình mở một cánh cổng không gian đến những hành tinh khác tại Cơ sở nghiên cứu Black Mesa, Freeman bị đánh thức người đàn ông G-Man bí ẩn.[1][2] Cánh cổng đã thu hút sự chú ý của Combine, một đế chế vũ trụ, vượt trội về mặt công nghệ đã chinh phục Trái đất trong vòng bảy giờ[lower-alpha 1]. Combine đã đồng hóa sinh học con người và các loài vật khác, và ngăn con người sinh sản bằng "trường kiềm tỏa". Gordon bị G-Man dịch chuyển lên một chuyến tàu đến Thành phố 17, nơi ở của Tiến sĩ Wallace Breen, cựu quản trị viên Black Mesa, người đã điều đình đầu hàng bọn Combine và được bổ nhiệm làm Toàn quyền của Combine.[3]

Sau khi trốn thoát khỏi bọn Combine, Gordon gia nhập cùng các thành viên Quân kháng chiến bao gồm Barney Calhoun, cựu nhân viên bảo vệ Black Mesa giả dạng thành một Dân phòng Combine; Tiến sĩ Eli Vance, nhà khoa học của Black Mesa và lãnh đạo Quân kháng chiến; Alyx Vance, con gái của Eli; và Tiến sĩ Kleiner, một nhà khoa học lập dị của Black Mesa. Sau khi thất bại trong việc dịch chuyển đến căn cứ Quân kháng chiến, Gordon đã đi qua kênh đào của thành phố. Anh lấy một chiếc xuồng máy và tiêu diệt nhiều đặc vụ Combine để đi đến Black Mesa East.[4][5]

Gordon gặp lại Eli và một nhà khoa học kháng chiến khác, Tiến sĩ Judith Mossman. Alyx giới thiệu Gordon với robot thú cưng của mình, D0g và đưa cho anh "súng trọng lực", một vũ khí có thể điều khiển các vật thể lớn. Black Mesa East bị tấn công bởi Combine, Eli và Mossman bị đưa đến Nova Prospekt, một nhà tù của Combine. Sau đó, Gordon đi vòng qua Ravenholm, một thị trấn tràn ngập zombie, và được hỗ trợ bởi người sống sót cuối cùng ở Ravenholm, Cha xứ Grigori.